Hoàng Thi Thơ sinh ngày 1 tháng 7 năm 1929 tại làng Bích Khê, huyện Triệu Phong, tỉnh Quảng Trị. Ông thuộc dòng họ Hoàng Phủ, một dòng họ khoa bảng có tiếng tăm ở đất Quảng Trị.[1]

Sau Cách mạng tháng Tám, Hoàng Thi Thơ gia nhập Đoàn Văn nghệ Quảng Trị như một diễn viên ca kịch nhạc do nhạc sĩ Nguyễn Hữu Ba làm trưởng đoàn.

Tháng 12 năm 1946, Hoàng Thi Thơ khi đang tham gia tuyên truyền cùng nhạc sĩ Trần Hoàn ở Huế thì kháng chiến toàn quốc bùng nổ. Sau khi Huế thất thủ, ông trở ra Vinh theo đề nghị của nhà thơ Lưu Trọng Lư. Tháng 5 năm 1947, ông bắt đầu làm báo, viết văn, trở thành phóng viên và biên tập viên cho tờ nhật báo Cứu quốc của Việt Minh. Tháng 9 năm 1948, ông trở lại Huế, tiếp tục hoàn thành chương trình trung học ở Trường Khải Định (về sau trường dời ra Hà Tĩnh và đổi tên thành Trường Huỳnh Thúc Kháng). Sau khi học xong Tú tài, tháng 10 năm 1950, ông vào đại học tại trường Dự bị đại học Liên khu 3 và 4 tại Thanh Hóa, theo khoa Văn-Triết.

Năm 1952, ông từ vùng kháng chiến tức Liên Khu Tư ở Thanh Hóa về Huế định xin gia đình người anh một số tiền để có thể đưa người yêu ra Hà Nội với mục đích theo học Văn Khoa ở đây.[2] Tuy nhiên, hai người anh của ông ở Huế đã bị Việt Minh nửa đêm lôi đi hành quyết vì vu cho tội thân Pháp. Niềm tin vào kháng chiến của Hoàng Thi Thơ do đó vụt tắt, ông quyết định vào Sài Gòn bắt đầu lại cuộc sống. mang theo hai đứa cháu vừa mất cha, đó là Hoàng Kiều và Hoàng Thi Thao.[3] Ở Sài Gòn ông dạy sinh ngữ Anh - Pháp ở các trường tư thục và theo nghề viết nhạc, hoạt động văn nghệ. Năm 1957, ông bắt đầu tổ chức những kỳ Đại nhạc hội tại rạp Thống Nhất Sài Gòn. Năm 1961, ông thành lập Đoàn Văn nghệ Việt Nam gồm hơn 100 nghệ sĩ tên tuổi và lưu diễn qua nhiều nước Á Châu cũng như nhiều thành phố trên thế giới: Vạn Tượng, Hồng Kông, Ðài Bắc, Tokyo, Bangkok, Singapore, Sénégal, Paris, London... và nhiều nơi ở Hoa Kỳ. Năm 1967, ông thành lập tiếp Đoàn Văn Nghệ Maxim, gồm 70 diễn viên ca-vũ-nhạc-kịch, tổ chức những chương trình ca vũ nhạc kịch đặc biệt tại nhà hàng Maxim. Nhạc sĩ Hoàng Thi Thơ là người duy nhất được Bộ Thông tin và Tổng cục Chiến tranh Chính trị Việt Nam Cộng hòa nhiều lần cử thành lập và dẫn các đoàn văn nghệ Việt Nam sang Châu Âu trình diễn...

Tháng 4 năm 1975, đoàn văn nghệ của ông đang lưu diễn ở Nhật Bản thì xảy ra sự kiện lịch sử ngày 30-4-1975. Ông không thể trở về nước được và từ đó phải định cư ở Hoa Kỳ. Ông có về Việt Nam 2 lần kể từ năm 1993.

Sau năm 1975, tại Việt Nam, ông cùng với nhạc sĩ Phạm Duy là hai người bị cấm về nhân thân (cấm toàn bộ tác phẩm)[4], đến đầu năm 2009, một số bài hát của ông mới được Cục Nghệ thuật Biểu diễn thuộc Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch cho phép phổ biến trở lại.[Gc 1]

Sáng Chủ Nhật 23 tháng 9 năm 2001, ông qua đời một cách thanh bình tại nhà riêng ở Glendale, California trong khi chờ vợ làm một món cá mà ông thích. Ông được an táng tại vườn Vĩnh Cửu - nghĩa trang Peek Family, Quận Cam. Mộ của ông nằm ở nhà quàn Heritage Memorial Service, 17712 Beach Boulevard, Huntington Beach, Hoa Kỳ.[8]